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Les lipides
Les lipides



Les trois principaux constituants des lipoprotéines du plasma sont les acides gras, le cholestérol et les apoprotéines.



Acides gras

Les acides gras de formule générale CH3-(CH2)n-COOH sont caractérisés par leur longueur, c'est-à-dire le nombre d'atomes de carbone, et par l'existence ou non de double liaison.

Ils sont soit saturés, c'est-à-dire ne comportant pas de double liaison, soit insaturés, comportant une ou plusieurs doubles liaisons. La position de la double liaison s'indique habituellement par la lettre n ou w suivie d'un chiffre correspondant au nombre d'atomes de carbone à partir du CH3 d'une extrémité de la chaîne jusqu'à la première double liaison. La présence de doubles liaisons dans un acide gras insaturé le rend plus fluide que l'acide saturé correspondant et abaisse sa température de fusion. La présence d'acides gras insaturés chez les poissons d'eau froide leur évite de se " solidifier ".

Les acides gras insaturés peuvent être de type cis ou de type trans. La structure des acides gras insaturés trans ressemble à celle des acides gras saturés. Les acides gras insaturés cis sont plus fluides que les acides gras insaturés trans ayant le même nombre d'atomes de carbone et de doubles liaisons.

Il y a peu d'isomères trans dans l'alimentation à l'exception de certaines graisses de ruminants et de graisses soumises à une hydrogénation partielle pour les solidifier comme les margarines. Il existe cependant des margarines composées essentiellement d'acides gras insaturés de type cis.

Dans le plasma, les acides gras saturés et insaturés existent essentiellement sous une forme estérifiée formant avec le glycérol les triglycérides (environ 100 g de triglycérides sont utilisés quotidiennement par un adulte) et avec le cholestérol, le cholestérol estérifié.

Une enzyme, la lipoprotéine lipase, présente au niveau des capillaires sanguins, hydrolyse partiellement les triglycérides en acides gras qui seront utilisés par les tissus et en glycérol.

Cholestérol


Le cholestérol est indispensable à la vie. Il entre dans la composition des membranes cellulaires et est nécessaire à la synthèse des hormones stéroïdes.

Il a deux origines : l'une exogène, alimentaire, pour environ 0,5 g/jour et l'autre endogène, par synthèse, pour environ 1 g/jour.

La synthèse endogène du cholestérol s'effectue à partir de l'acétyl CoA. Elle comporte plusieurs étapes enzymatiques. Elle est régulée par l'hydroxy-méthyl-glutaryl-coenzyme-A réductase qui transforme l'hydroxy-méthyl-glutaryl-coenzyme-A (HMG-CoA) en mévalonate. L'activité de la HMG-CoA réductase augmente lorsque l'apport alimentaire de cholestérol diminue et diminue dans le cas inverse. Elle est beaucoup plus importante la nuit que le jour.

La lécithine-cholestérol-acyl-transférase (LCAT), enzyme synthétisée par le foie, véhiculée dans le plasma par les a-lipoprotéines, estérifie le cholestérol des HDL par un acide gras provenant de la lécithine ou phosphatidylcholine.

Le cholestérol est transformé au niveau hépatique en acides biliaires qui s'éliminent par la bile mais peuvent ensuite être réabsorbés (cycle entéro-hépatique). L'enzyme qui régule la transformation du cholestérol en acides biliaires est une 7-a-hydroxylase, dont l'activité est inhibée par les sels biliaires présents dans les cellules hépatiques.

Apoprotéines liées aux lipides


Ces protéines, dont le poids moléculaire va de 7 000 (C1) à 250 000 (B), sont synthétisées surtout par le foie et accessoirement par les autres tissus. On distingue les apoprotéines A1, A2, B100, B48, C1, C2, E, etc. Ces apoprotéines jouent un rôle extrêmement important : ·

Elles assurent la fixation et la captation des lipoprotéines par les récepteurs membranaires situés au niveau du foie et des autres tissus. ·

Elles sont responsables de l'activation de certaines enzymes. L'apoprotéine C2, présente dans les VLDL, les LDL et les HDL, active la lipoprotéine lipase, fonction également assurée par l'héparine. L'apoprotéine A1 active la LCAT.

Les différentes lipoprotéines plasmatiques


Les trois constituants précédents : acides gras, cholestérol, apoprotéines ainsi que phospholipides, se combinent dans des proportions différentes pour former des complexes macromoléculaires, véritables particules, appelées, en fonction de leur densité, chylomicrons, VLDL (very-low density-lipoproteins), LDL (low-density-lipoproteins) et HDL (high-density-lipoproteins). Ces particules sont formées d'un noyau central constitué de cholestérol estérifié et de triglycérides, entouré d'une couche externe hydrophile constituée de phospholipides, de cholestérol libre et d'apoprotéines qui permettent leur fixation sur les récepteurs spécifiques.

__________ » Les chylomicrons sont formés essentiellement de triglycérides. Ils contiennent très peu d'apoprotéines. Leur demi-vie plasmatique est courte, de l'ordre de 6 minutes.

__________ » Les VLDL sont formées de 90% de lipides, essentiellement de triglycérides, les apoprotéines étant essentiellement de type E, C et B100. Leur demi-vie plasmatique est de l'ordre de 6 heures. Leur rôle est de transporter les triglycérides du foie vers les tissus où, au contact de la lipoprotéine lipase des capillaires, ils libèrent leurs acides gras qui sont utilisés.

__________ » Les LDL sont formées de 75% de lipides; leur principal constituant est le cholestérol. L'apoprotéine essentielle est de type B100. Leur demi-vie plasmatique est de l'ordre de 4 jours. Elles alimentent les tissus en lipides, ce qui explique que leur élévation puisse entraîner des surcharges lipidiques. Les LDL oxydées sont particulièrement athérogènes.

Parmi les LDL, la lipoprotéine Lp(a) joue un rôle important dans l'athérogenèse. Elle renferme, outre l'apoprotéine B100, une apoprotéine (a) dont la structure ressemble à celle de certaines molécules adhésives et à celle du plasminogène. Elle pourrait s'opposer à la transformation du plasminogène en plasmine et à la fibrinolyse. ·

Les HDL sont formées d'environ 50% de lipides, les apoprotéines étant de type A1 et A2. Leur demi-vie plasmatique est d'environ 6 jours. Ces lipoprotéines débarrassent les tissus extra-hépatiques, en particuliers les artères, des surcharges lipidiques, d'où leur rôle protecteur.

Remarque :

L'alcool éthylique à dose modérée, peut-être en élevant la concentration des HDL - mais le mécanisme exact n'est pas connu - réduit la fréquence des accidents coronariens.

Vue d'ensemble du métabolisme des lipoprotéines


L'alimentation apporte des lipides qui, dans le tube digestif, sont émulsionnés par les sels biliaires et hydrolysés par les enzymes. Le tube digestif absorbe le cholestérol, les acides gras ainsi que le glycérol.

Dans l'entérocyte, les acides gras estérifiés en triglycérides s'associent au cholestérol estérifié pour former des chylomicrons.

Ces chylomicrons sont ensuite excrétés dans la lymphe par exocytose. Au niveau des vaisseaux, la lipopoprotéine lipase détache certains acides gras des chylomicrons dont les "restes" (remnant) sont captés par le foie qui récupère le cholestérol. Le foie assure d'autres fonctions :

__________ » Il synthétise la plus grande partie du cholestérol.

__________ » Il capte les LDL par endocytose grâce à des récepteurs dont le nombre est régulé.

__________ » Il catabolise le cholestérol en acides biliaires.

__________ » Il libère dans la circulation les VLDL.

Les VLDL libérées vont, sous l'influence de la lipoprotéine lipase, perdre les acides gras pour devenir des IDL (ntermediary density lipoproteins) ensuite transformées en LDL captées par des récepteurs du foie mais aussi des tissus extra-hépatiques.

Les tissus extra-hépatiques qui ont fixé les LDL retiennent une partie du cholestérol et excrètent le reste sous forme de HDL. Le cholestérol libre des HDL est estérifié par la LCAT du plasma et ainsi transformé en IDL puis en LDL capté par le foie.

En pathologie, on distingue les hyperlipoprotéinémies secondaires, dues au diabète, à l'hypothyroïdie, à l'utilisation de pilules contraceptives fortement dosées, et les hyperlipoprotéinémies d'origine primaire, essentiellement familiales, avec élévation prédominante des chylomicrons (triglycérides), des VLDL ou des LDL.

Le diagnostic d'une hyperlipoprotéinémie se fait par le dosage plasmatique du cholestérol total, du cholestérol de type LDL et du cholestérol HDL, ainsi que par le dosage spécifique des apoprotéines. Il est important de souligner que le prélèvement sanguin doit être fait après un jeûne d'au moins 12 heures, sur un sujet allongé, en évitant une hémoconcentration par maintien trop prolongé du garrot.

Les médicaments et les régimes que l'on utilise aujourd'hui pour modifier le métabolisme des lipides agissent sur les acides gras ou le cholestérol mais non sur les apoprotéines par modification de leur synthèse ou de leur fixation aux récepteurs.

Impact sur les acides gras


Modifications de l'apport alimentaire

L'apport d'acides gras saturés, c'est-à-dire de graisses d'origine animale comme le beurre et le lard, ou d'acide gras insaturés de type trans, présents dans certaines margarines, tend à augmenter les LDL considérées comme néfastes et à diminuer les HDL considérées comme bénéfiques. Toutefois l'acide stéarique (C18 : 0, saturé) est peu hypercholestérolémiant car il est rapidement transformé en acide oléique (C18 :1), monoinsaturé) par le foie. L'acide palmitique (C16 :0) est peu hypercholestérolémiant ; les acides myristique (C14 :0) et laurique (C12) le sont davantage.

Parmi les acides gras insaturés de type cis, l'acide oléique (C18 :1) présent dans les huiles végétales, réduit les LDL et augmente les HDL. L'acide linoléique (C18 :2) est moins approprié car il est plus facilement peroxydé par les réactions radicalaires. Les acides gras polyinsaturés de type w3 comme l'acide eicosapentaénoïque, EPA, (C20 :5) et l'acide docohexaénoïque, DHA, (C22 :6), présents dans les poissons des mers froides, inhibent l'agrégation plaquettaire mais ont assez peu d'effet sur le cholestérol. L'enrichissement du régime alimentaire en acides gras insaturés n-3 diminue le risque de troubles du rythme cardiaque, d'accidents coronariens et de mort subite. Une solution simple pour enrichir modérément l'alimentation en acide oléique est la consommation d'olives, d'avocats, d'huile d'arachide ou de noix, riches en acides gras insaturés, arginine et magnésium. Il existe des préparations diététiques à base d'huiles de poissons, riches en acides gras insaturés de type cis w3 (ex : huile MAXÉPA*) .

Par ailleurs, l'apport d'acides gras insaturés à dose élevée pourrait renforcer l'action de certains antinéoplasiques, peut-être en fragilisant la membrane des cellules à division rapide, et être utilisé parallèlement au traitement antinéoplasique. À ce propos on peut signaler qu'un acide gras saturé à quatre atomes de carbone, l'acide butyrique, CH3CH2CH2COOH, présent dans le beurre possède aussi un effet antinéoplasique confirmé par de nombreuses études in vitro et in vivo. Les acides gras apparaissent ainsi avoir de nombreux effets biologiques dont les mécanismes ne sont que partiellement connus. Il serait étonnant qu'un apport alimentaire inconsidéré et prolongé de certains acides gras, même insaturés cis, n'apparaisse pas avoir, en contre-partie de leurs effets bénéfiques, quelques inconvénients à long terme.

Les aliments qui ont ou sont supposés avoir un effet bénéfique sur la santé sont parfois appelés "alicaments".

Diminution de l'absorption intestinale


L'absorption digestive des lipides, notamment des triglycérides, ne se fait qu'après leur hydrolyse sous l'effet de la lipase gastrique puis pancréatique en acides gras et monoglycérides qui, eux, sont absorbés.

Si l'on inhibe ces lipases, on réduit considérablement l'absorption digestive des lipides ingérés.

La tétrahydrolipstatine ou orlistat, dérivé hydrogéné de la lipstatine, substance naturelle produite par Streptomyces toxytricini, est un inhibiteur des lipases. Administré par voie orale, il est peu absorbé par le tube digestif et agit dans la lumière intestinale. L'orlistat inhibe les lipases en formant une liaison ester avec la sérine de leur site actif.

La prise d'orlistat, surtout si elle s'accompagne d'une réduction alimentaire, inhibe la lipase et diminue l'absorption digestive des lipides qui sont éliminés dans les selles. L'orlistat tend à provoquer une diminution des triglycérides et surtout une perte de poids et il est indiqué dans le traitement de l'obésité.

Ses effets indésirables les plus fréquents sont des troubles digestifs, selles huileuses, suintement anal, gaz.

Impact sur le cholestérol


Pour abaisser la concentration de cholestérol dans le plasma, on peut réduire son apport exogène et sa biosynthèse (endogène) ou augmenter son catabolisme.

Réduction de l'apport alimentaire

La réduction de la consommation d'aliments riches en cholestérol, jaune d'œuf, abats, beurre, est toujours conseillée mais souvent insuffisante.

Diminution de l'absorption intestinale

Les stérols et de stanols d'origine végétale comme le sitostérol et le sitostanol réduisent l'absorption intestinale de cholestérol et abaissent le LDL cholestérol plasmatique. Leur effet apparaît d'autant plus important que l'apport alimentaire de cholestérol est élevé. Le sitostanol, présent par exemple dans l'huile de soja, qui lui-même n'est pratiquement pas absorbé est le plus efficace. Cependant il n'existe pas, semble-t-il, d'études démontrant leur efficacité sur la symptomatologie clinique ni sur la mortalité.

Inhibition de la biosynthèse

Les médicaments actuellement utilisés inhibent l'hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA (HMGCoA) réductase, enzyme assurant la transformation du HMGCoA en mévalonate. Cette réaction constitue l'étape limitante de la synthèse de cholestérol.

Ces inhibiteurs, désignés sous le nom de statines, ont été découverts au Japon vers 1975 dans des cultures de Penicillium; le premier inhibiteur efficace a été la mévastatine. L'inhibition de la HMG-CoA réductase entraîne une diminution très importante de la synthèse endogène de cholestérol, synthèse qui n'est cependant pas totalement supprimée. L'organisme a donc à sa disposition du cholestérol d'origine exogène et, en partie, d'origine endogène. L'activité de la HMG-CoA réductase est plus importante la nuit que le jour et les inhibiteurs sont pris de préférence le soir au coucher.

La diminution de la synthèse endogène de cholestérol, provoquée par les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, induit une augmentation de la synthèse de HMG-CoA réductase qui est ensuite inhibée et surtout une augmentation des récepteurs hépatiques aux LDL, fait confirmé par l'augmentation de l'ARN messager correspondant. Elle induit en conséquence une captation majorée des LDL dont la concentration plasmatique s'abaisse.

Par ce mécanisme les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase entraînent un abaissement dose-dépendant du cholestérol de type LDL allant de 20 à 50%. Il y a également une diminution des triglycérides mais de moindre importance, de 15 à 30%.

L'abaissement de la concentration des lipides sanguins ne constitue pas une preuve de l'efficacité de ces médicaments, leur but est de réduire la fréquence et la gravité des accidents cardio-vasculaires d'origine athéromateuse et de diminuer la mortalité. Il est actuellement démontré qu'un traitement par la simvastatine ou la pravastatine diminue la concentration plasmatique des LDL et la fréquence des accidents coronaires, infarctus du myocarde, des pontages, des angioplasties avec réduction de la mortalité par coronaropathies et de la mortalité globale, toutes causes confondues. Ces résultats favorables ont été obtenus en prévention primaire et secondaire.

La diminution de la mortalité par les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, qui est le but à atteindre, ne démontre pas nécessairement que c'est l'abaissement du cholestérol plasmatique lui-même qui en est la cause. En effet les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuent aussi la concentration des précurseurs du cholestérol comme le farnesylpyrophosphate et le géranylpyrophosphate, qui interviennent dans divers processus cellulaires, notamment la farnélysation de Ras, condition nécessaire à son activation et à celle de la voie de signalisation MAPK. La pravastatine s'est montrée efficace dans la prévention des accidents cardiovasculaires chez des coronariens ayant une cholestérolémie normale et a réduit leur mortalité totale.

Les produits utilisés en France sont, outre les plus anciens, la simvastatine et la pravastatine, la fluvastatine, l'atorvastatine et la cérivastatine..

L'atorvastatine, à dose élevée, a été aussi efficace dans la prévention des accidents ischémiques chez les coronariens que l'angioplastie.

La cérivastatine est l'inhibiteur qui est efficace à la plus faible posologie, 0,1 mg. Elle est métabolisée en trois métabolites dont deux actifs, leur activité étant cependant moindre que celle de la cérivastatine elle-même.

Alors que la simvastatine et la pravastatine ont fait la preuve de leur efficacité dans la réduction de la mortalité, ces preuves, longues à établir, peuvent ne pas être encore acquises lors de la commercialisation des médicaments les plus récents qui ont le même mécanisme d'action et abaissent la concentration plasmatique des LDL.

Un certain nombre d'arguments expérimentaux et cliniques laissent supposer que les statines pourraient réduire les pertes osseuses et avoir un intérêt dans la prévention de l'ostéoporose.

Les principaux effets indésirables des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, généralement dose-dépendants, sont d'ordre hépatique et musculaire :

__________ » Troubles hépatiques se limitant à une élévation des transaminases qu'il est nécessaire de surveiller au cours du traitement

__________ » Douleurs et faiblesse musculaires qui doivent conduire au dosage de la créatine phosphokinase et à l'arrêt de leur prescription et très rarement des polyneuropathies

__________ » Diminution de la synthèse d'ubiquinone (coenzyme Q10) sans que ses conséquences cliniques aient été démontrées.

D'autres effets indésirables, de type digestif par exemple, ont été également signalés.

Par ailleurs, la simvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4; lorsque ce dernier est inhibé par d'autres médicaments comme l'itraconazole ou le jus de pamplemousse, sa concentration plasmatique s'élève considérablement

Ces inhibiteurs sont contre-indiqués au cours de la grossesse, mais la simvastatine, lorsqu'elle a été prise par des femmes enceintes ne semble pas avoir augmenté le risque tératogène.

Remarque 1

La HMG-CoA réductase de certains tissus néoplasiques pourrait être différente de celle des tissus sains et son inhibition spécifique pourrait avoir un intérêt thérapeutique.

Remarque 2

Le tiadénol a une structure chimique différente de celle des autres hypolipémiants. Il abaisse les lipides sanguins par des mécanismes complexes et mal élucidés, probablement une diminution de la synthèse de cholestérol par inhibition des premières étapes avant le mévalonate. Jusqu'à présent, peu d'effets indésirables ont été signalés lors de sa prescription.

Augmentation du catabolisme


Le principal médicament de ce groupe est la cholestyramine. C'est une résine échangeuse d'anions qui abaisse indirectement le cholestérol sanguin.

La cholestyramine est un polymère de poids moléculaire élevé, comportant des groupes ammonium quaternaire. Administrée sous forme de chlorure, elle échange les anions chlorure contre d'autres anions, en particulier les acides biliaires.

La cholestyramine n'est pas absorbée par le tube digestif. Son effet est seulement intestinal : elle fixe les acides et en particulier les acides biliaires qui sont éliminés dans les selles, liés à elle. En supprimant le cycle entéro-hépatique des acides biliaires, elle diminue la concentration d'acides biliaires dans les cellules hépatiques, ce qui entraîne une activation de la 7-a-hydroxylase, enzyme responsable de la transformation du cholestérol en acides biliaires. En accélérant le catabolisme du cholestérol, elle provoque indirectement une augmentation des récepteurs LDL au niveau hépatique et donc une captation accélérée des LDL circulants et une chute du cholestérol.

La cholestyramine entraîne, au bout d'une dizaine de jours de traitement, une chute du cholestérol d'environ 20% par abaissement des LDL. Cet abaissement est accompagné d'une élévation - au moins transitoire - des triglycérides et la cholestyramine ne doit pas être utilisée en cas d'hypertriglycéridémie.

L'indication de la cholestyramine est l'hypercholestérolémie isolée (par augmentation des LDL). Elle a été également utilisée pour traiter le prurit provoqué par l'accumulation d'acides biliaires dans le sang des malades ayant une cholestase.

L'association cholestyramine et inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est d'une très grande efficacité pour faire chuter le cholestérol en cas d'hypercholestérolémie majeure.

L'effet indésirable le plus fréquent est la constipation avec flatulence et stéatorrhée. On peut aussi observer une hyperchlorémie car la résine libère des ions chlorure qui sont absorbés par le tube digestif.

En raison de sa non-spécificité vis-à-vis des acides biliaires, la cholestyramine fixe et empêche l'absorption intestinale de tous les médicaments à fonction acide, diurétiques, antivitamines K, anti-inflammatoires non stéroïdiens et des vitamines A, D, E, K, dont l'absorption est favorisée par les sels biliaires.

En principe, la cholestyramine ne pas doit être prise en même temps que les autres médicaments mais généralement 2 à 4 heures après.

Un inconvénient de la cholestyramine est qu'il en faut une quantité importante pour obtenir un effet et la prise trois fois par jour d'un paquet de poudre à mettre en suspension dans un verre d'eau peut être rebutante.

Fibrates


Le premier médicament de ce groupe, le clofibrate, dérivé de l'acide aryl-oxy-butyrique, a été commercialisé à partir de 1965. D'autres dérivés dont la structure chimique présente une très grande ressemblance avec celle du clofibrate ont été commercialisés ultérieurement : le gemfibrozil, le fénofibrate, le ciprofibrate et le bézafibrate qui sont appelés " fibrates de deuxième génération.

Bien qu'il s'agisse de médicaments utilisés depuis de nombreuses années, leur mécanisme d'action est mal connu. Leur effet principal serait dû à l'activation de la lipoprotéine lipase conduisant à une hydrolyse accélérée des VLDL ainsi que des LDL. Une inhibition de l'HMG-CoA réductase a été évoquée, mais elle n'est guère compatible avec les résultats cliniques.

L'acide clofibrique et ses dérivés, chez le rat mais apparemment pas chez l'homme, activent les PPAR a et b (peroxisome proliferator activated receptor) qui alors forment des hétérodimères avec les récepteurs de l'acide rétinoïque. Ces hétérodimères fonctionnent comme facteurs transcriptionnels favorisant notamment la formation de peroxisomes. Les peroxisomes, présents notamment dans les hépatocytes, sont des vésicules contenant des enzymes qui, en présence d'oxygène moléculaire, assurent l'oxydation de substrats avec formation de peroxyde d'hydrogène. Les conséquences bénéfiques ou néfastes de cette action n'ont pas été clairement précisées.

Le clofibrate et ses analogues abaissent peu le cholestérol sanguin mais font chuter nettement les triglycérides en agissant sur les VLDL. Administrés à des malades porteurs d'une élévation des VLDL, ils ont pu entraîner une régression des xanthomes (dépôts lipidiques non vasculaires) mais les triglycérides ne semblent pas jouer un rôle important dans le développement de l'athérome.

Administrés sous forme d'acides ou d'esters, les fibrates sont bien absorbés par le tube digestif. Les esters sont hydrolysés en acides, seule forme active, par exemple le clofibrate est hydrolysé en acide clofibrique. Les acides se lient aux protéines plasmatiques. Ils peuvent déplacer les antivitamines K liés aux protéines plasmatiques.

Le médicament le mieux connu de ce groupe est le clofibrate. Dans les études cliniques contre groupe témoin, le clofibrate réduit la fréquence des infarctus du myocarde d'environ 20%, mais il double celle des lithiases biliaires et a entraîné une surmortalité, d'origine non précisée. Il n'est plus commercialisé.

Les fibrates en général, bien que n'ayant pas fait la preuve de leur efficacité en réduisant la mortalité globale au cours d'études comparatives, ont été très largement prescrits. Dans une étude récente, le gemfibrozil a réduit la mortalité d'origine cardio-vasculaire sans toutefois réduire la mortalité toutes causes confondues.

Les effets indésirables les plus fréquents du clofibrate, et probablement des autres dérivés, sont digestifs et musculaires.

__________ » digestifs : dyspepsie, flatulence, augmentation des transaminases, hépatomégalie, lithiase biliaire.

__________ » musculaires : crampes, faiblesse musculaire, myosite, myalgie, élévation de la créatine phosphokinase, exceptionnellement rhabdomyolyse.

__________ » divers : fatigue, prise de poids, alopécie...

Il est à noter que les fibrates potentialisent l'effet des anticoagulants oraux, par compétition de fixation sur les protéines plasmatiques et par altération de la synthèse des facteurs vitamine K-dépendants.

Ils sont contre-indiqués pendant la grossesse.

Remarque

Certains médicaments modifiant l'excrétion biliaire du cholestérol favorisent la dissolution des calculs biliaires.

Lorsque la concentration de cholestérol augmente dans la bile, le risque de formation de calculs dans les voies biliaires augmente. Les médicaments hypolipémiants qui augmentent la sécrétion de cholestérol augmentent le risque de formation de calculs. Environ dix pour cent des adultes - en absence de tout traitement par les médicaments hypocholestérolémiants - ont des calculs biliaires asymptomatiques. Lorsque ces calculs entraînent des troubles qui peuvent aller jusqu'à une cholécystite, on tente de les éliminer par des traitements médicaux ou chirurgicaux et par lithotripsie.

Le traitement médical fait appel à deux médicaments : l'acide chénodésoxycholique et l'acide ursodéoxycholique.

L'acide chénodésoxycholique ou acide chénique, en diminuant l'élimination de cholestérol dans la bile, réduit la formation des calculs, mais il provoque très fréquemment des diarrhées et une élévation des transaminases hépatiques. Il n'est plus commercialisé.

L'ursodiol, ou acide ursodéoxycholique, absorbé par voie digestive, s'élimine dans la bile où il se comporte comme un acide biliaire, favorisant la solubilisation du cholestérol. Il diminue aussi la synthèse hépatique de cholestérol par inhibition de la HMG-CoA réductase et diminue sa sécrétion biliaire.

Le traitement par l'ursodiol pour la dissolution des calculs biliaires doit être poursuivi pendant plusieurs mois; il n'est efficace que lorsque le diamètre des calculs biliaires à base de cholestérol est inférieur à 15 mm. À l'arrêt du traitement on observe assez fréquemment des récidives. L'acide ursodéoxycholique est mieux toléré que l'acide chénique

L'acide ursodéoxycholique est également proposé dans le traitement de la cirrhose biliaire primitive, maladie d'étiologie inconnue qui touche les canaux biliaires intrahépatiques et dans celui des hépatites chroniques. L'administration d'acide ursodéoxycholique dans les indications précédentes diminue les perturbations biologiques, notamment les transaminases, secondaires à l'atteinte hépatique.

Par ailleurs l'instillation de solvants comme le méthyl-terbutyl-éther ou le n-propyl-acétate dans les voies biliaires dissout les calculs à base de cholestérol.

Le rappel physiopathologique fait au début de ce chapitre montre qu'il est possible de ralentir la progression des lésions athéromateuses sans nécessairement abaisser la concentration des lipides sanguins.

On peut inhiber les réactions radicalaires et la formation de LDL oxydées, abaisser la concentration d'homocystéine dans le plasma, ou encore réduire la formation des lipides anormaux comme les LDL oxydées.

Antioxydant : Vitamine E


La vitamine E ou a-tocophérol est le principal antioxydant utilisé pour inhiber les réactions radicalaires.

Selon les données épidémiologiques, il y a une corrélation inverse entre la fréquence des accidents vasculaires et la concentration plasmatique de la vitamine E mais la diminution des accidents vasculaires par le traitement au long cours par l'a-tocophérol reste à prouver (Voir "Vitamine E ou tocophérol".).

Hypohomocystéinémiants


L'homocystinurie est une maladie métabolique héréditaire, de fréquence 1/200 000 environ, caractérisée biologiquement par des concentrations plasmatiques et urinaires très élevées d'homocystéine et d'homocystine, et cliniquement par des thromboses artérielles et veineuses précoces et très graves ainsi que des anomalies du squelette et un retard mental

Le fait important, mis en évidence au cours des dernières années, est la corrélation entre l'élévation faible ou moyenne de la concentration d'homocystéine et la fréquence des accidents cardiovasculaires. On pense que l'homocystéine participe à l'altération de la cellule endothéliale en intervenant dans la production de radicaux libres

Trois vitamines jouent un rôle essentiel dans le métabolisme de l'homocystéine et sont susceptibles d'abaisser sa concentration. Ce sont la vitamine B6 qui, sous forme de pyridoxal-phosphate, favorise le catabolisme de l'homocystéine, la vitamine B12 et l'acide folique, qui favorisent sa transformation en méthionine. La prise de bétaïne par voie orale à la dose de quelques grammes par jour réduit également l'hyperhomocystéinémie.

Un traitement par la vitamine B6, l'acide folique ou la vitamine B12 ou par les trois vitamines à la fois est conseillé en cas d'hyperhomocystéinémie. L'apport de vitamine B6 qui n'est pas stockée dans l'organisme doit être quotidien, à doses modérées, de l'ordre de 10 à 20 mg par jour. L'apport d'acide folique et de vitamine B12 qui sont stockés dans le foie pourrait se faire d'une manière discontinue.

Le traitement par les trois précédentes vitamines réduit l'hyperhomocystéinémie mais aucune étude épidémiologique n'a encore démontré que ce traitement réduisait la fréquence et la gravité des accidents cardio-vasculaires ainsi que la mortalité.

Les effets indésirables possibles de ces trois vitamines prescrites à doses modérées sont très faibles par rapport au bénéfice thérapeutique que l'on peut en espérer.






Hypolipémiants

Numéro spécial : Matières grasses alimentaires et qualité des produits animaux :





[ Corrélats : Dioxines / Pesticides / ...]

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